肥胖或可影响间充质干细胞的分化能力，增加骨折风险

撰文：东海先生colly

来源：间充质干细胞

在生命早期，许多骨骼含有具有高度造血活跃的红色骨髓，随着年龄的增长，这些骨髓会减少并转变为黄色骨髓（脂肪组织），这是一个正常的生理过程，也是对环境和病理变化的反应。但是在25岁左右达到骨量峰值时，骨髓脂肪组织（BMA）可以占据高达70%的骨髓空间。有意思的是，骨髓脂肪组织也可能是大量瘦素的来源，瘦素是一种调节生育、食欲和能量代谢的脂肪因子。

那么，脂肪细胞来源于哪种干细胞？

有研究提示血管周的MSC是脂肪细胞的来源。

最近的一项研究证实了这些发现，描述了一种受调控的骨髓脂肪组织(rBMAT)和一种结构性的骨髓脂肪组织(cBMAT)。出生后cBMAT含量稳定增加，对外界刺激基本无反应。相反，可诱导的rBMAT聚集在造血功能较强的骨骼区域，即四肢近端骨骼、髋部、肋骨和腰椎/胸椎。

在人类中，在一些研究中，全身脂肪、皮下脂肪和内脏脂肪都与骨髓脂肪组织含量呈正相关，尽管也有其他研究认为没有相关性。在细胞水平上，研究表明肥胖导致骨髓MSC分化潜能的促成脂转变，而肥胖者缺乏维生素D可能加剧这种转变。 

通常，周围骨骼比中轴骨骼积累更多的脂肪细胞，长骨的远端首先脂肪组织的浸润。男性的脊椎骨髓脂肪随着年龄的增长而逐渐积累，而女性从更年期开始，她们（55-65岁）的骨髓脂肪细胞含量比男性高约10%。

上个世纪就发现，随着年龄的增长，健康个体的BMAT储存库的大小和数量都在增加。因此，衰老进一步促进了骨髓腔中骨髓脂肪的增加。虽然骨脂肪细胞的一些功能可能分别有利于代谢适应和骨稳态，但大多数发现认为骨脂肪在造血和成骨等再生过程中起着有害的作用。

使用Cre重组酶标记不同的血管谱系进行平行的谱系追踪实验，发现血小板衍生生长因子受体（PDGFR）阳性的血管周围成纤维细胞是脂肪细胞的重要来源。按照这篇文章的数据和描述，PDGFR+的血管周围成纤维细胞就是血管周围的MSC细胞。不同的遗传谱系追踪技术实验揭示了骨髓脂肪细胞的间充质干细胞来源。

这些数据支持这样的假设，即成骨和成脂细胞来源于共同的MSC，不同的表观遗传因素决定了各自的分化命运。向成骨细胞分化需要依赖转录因子Runx2和Osterix-1的表达，而向成脂细胞分化则需要过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和CCAAT增强子结合蛋白α(CEBPα)。转录因子锌指蛋白-521(Zfp521)控制成骨细胞的形成，同时阻止脂肪生成。也有研究显示Zfp521对脂肪来源间充质干细胞（ADSC）向脂肪细胞和成骨细胞分化均有抑制作用。一般而言，脂肪诱导因子抑制成骨；反之，骨诱导因子阻碍脂肪生成。

健康的骨髓微环境是这样的

糖尿病骨髓微环境却出现了病理改变

已有研究表明，肥胖改变了骨髓MSC的分化能力，有利于脂肪细胞的分化，损害成骨细胞和软骨细胞的分化，从而破坏骨稳态，耗竭MSC的数量，产生影响骨髓邻近细胞功能的分泌因子。在高脂血症条件下对啮齿类动物的研究表明，在骨髓或骨溶解物中测得的骨髓微环境炎症因子增加，而且破骨细胞更活跃，从而进一步导致骨丢失。 

长期暴露在糖尿病环境中，通过分子和骨结构水平上的多种机制，涉及胰岛素缺乏、高血糖、晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成、慢性炎症和微血管疾病等因素，导致骨代谢改变和骨微结构受损，而这些变化使骨骼容易骨折风险增加，并损害骨性愈合。因此，糖尿病是高龄髋部骨折的独立危险因素。 

系统性meta分析显示，与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的骨转换率降低，而且骨基质可能会变得过度矿化。因此，尽管正常的骨矿密度和高BMI因素通常对骨折有保护作用，但2型糖尿病患者的骨折风险增加。2型糖尿病患者骨折风险的增加主要与髋部有关，但椎骨和肱骨骨折也增加。糖尿病骨脆性的病理生理机制很复杂，包括高血糖、氧化应激和晚期糖基化终末产物的积累，这些终产物损害胶原特性，增加骨髓脂肪，从内脏脂肪中释放炎症因子和脂肪因子，并可能改变骨细胞的功能。

根据BMI将54名男性分为偏瘦组、超重组和肥胖组；与偏瘦者骨髓MSC相比，肥胖者骨髓MSC的分子表型向脂肪细胞分化方向转变，糖酵解和氧化还原酶活性相关代谢基因表达增加，伴随着胰岛素受体阳性和瘦素受体阳性的细胞丰度增加，伴随着出现了加速衰老的细胞表型。这个临床研究证明了胰岛素信号增强导致骨髓MSC加速代谢和衰老所致的肥胖骨脆性提供了合理的解释。 

十几年前就意识到运动可以预防和治疗2型糖尿病。最近的动物研究发现高碳水化合物和脂肪喂养导致高胰岛素血症，经过运动训练，显著降低肝脏G-6-Pase活性，上调磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）对接位点的磷酸化，从而增加葡萄糖转运蛋白（GLUT）的表达，增强了肝脏胰岛素敏感性。 

最近的临床研究证明，运动对2型糖尿病患者的身体健康和血糖控制是有益效果的，提高了健康受试者和胰岛素抵抗受试者的骨髓细胞吸收葡萄糖和游离脂肪酸。但是在纳入的研究中，运动方案差异很大，例如运动强度、持续时间和机械负荷，这使得比较研究结果变得困难。有研究发现在糖尿病前期患者中，补充维生素D可降低非肥胖者患2型糖尿病的风险，并增加糖尿病前期患者恢复正常血糖的比率。 

在2017年BMA年会上，国际骨髓脂肪学会（BMAS）成立了一个工作组，评估BMA研究的方法论。2020年该工作组报告撰文分析了骨髓脂肪研究中的报告指南、方法学标准回顾和一致化所面临的挑战。 

该报告根据文献综述和专家意见，描述了现有的方法，并讨论了(1)骨髓脂肪细胞的组织形态计量学，(2)体外骨髓脂肪成像，(3)体内骨髓脂肪成像，(4)原代骨髓脂肪细胞和骨髓基质细胞前体的细胞分离、培养、分化和体外调节，(5)谱系追踪和体内骨髓脂肪调节，以及(6)骨髓脂肪生物库。 

同时，该报告确定了作为骨髓脂肪研究的公认标准：用于体外定量的手动组织形态计量学和四氧化钐3D对比增强µCT，用于体内研究的特定MRI序列（WFI和H-MRS），以及用于体外骨髓脂肪生成定量的RT-qPCR和基于最少四个基因的RT-qPCR或基于脂质的分析。 

虽然已经制定了具体的骨髓脂肪细胞检测方法，然而巨大的挑战依然存在。首先，考虑到骨髓脂肪细胞的固有脆性和它们在骨骼内的难以获得，骨髓脂肪细胞或骨髓MSC前体的提取、体外处理和体外培养/分化的方案差异很大。因此，推荐体内调制和提取的标准化方案，骨髓脂肪纯度评估的最低标准，以及骨髓脂肪检测方法特异性阈值的标准化。其次，考虑到影响骨髓脂肪质量的因素的数量，以及可能的类型(例如，骨骼位置、性别、年龄、菌株、营养状态、代谢状态、运动、环境温度、隔离技术)，对于所有骨髓脂肪的科研产出，需要非常注意这些混杂因素的注释和报告。第三，为了推进对骨髓脂肪功能的理解，迫切需要特异性消融骨髓脂肪的工具，以使局部骨髓脂肪效应与全身性脂营养不良的代谢效应相分离。

—  END  — 

《医学参考报》干细胞与再生医学频道

   由同济大学附属东方医院承办

感谢大家的支持！

扫码关注

征稿链接

相关推荐